澳门皇冠娱乐肿瘤,迥异的发病机制、仅次于心血管的高死亡率,成为了研发的风口、市场的主流。市场容量2017年首破千亿,无药能及;整体年增幅12%,远高于平均值的6%,备受瞩目。

而肿瘤市场中热门靶点(根据市场、临床进展速度选取)无疑又是其中的佼佼者,在临床疗效、市场表现都表现卓越,受到了患者、专业人士的青睐。现在就让我们盘点下肿瘤市场的十大热门靶向药物和疗法(PD-1、HER2、CDK4/6、BTK、VEGF/VEGFR、CAR-T疗法、EGFR、ALK、PARP与ADC抗体偶联药物)了解它们的作用机制、临床疗效、市场走向…

良性肿瘤要想发展成恶性,首先要具备两个条件:

1、 基因突变,解除人体对于生长的控制,可以无限繁殖。

澳门皇冠娱乐2、 肿瘤逃逸,摆脱人体免疫的杀伤。

澳门皇冠娱乐而人体具有识别异己的功能,肿瘤突变产生新的抗原会被免疫这个警察识别、杀伤。

作为更为古老的生物,肿瘤也演化出对应的逃逸机制:

澳门皇冠娱乐1、降低肿瘤抗原的表达,告诉免疫其实我们长得很像,是自己人。

2、表达出肿瘤免疫共抑制的蛋白。肿瘤能够过表达免疫抑制的蛋白,该蛋白与T细胞的CTLA-4、PD-1等结合,相当于踩住了免疫的刹车阀。

澳门皇冠娱乐肿瘤细胞能够高表达PD-L1(主要)和PD-L2蛋白,这两种蛋白与T细胞的PD-1蛋白结合,产生抑制作用。PD-1和PD-L1的竞争性成为了研发的主流方向,分别对应了PD-L1单抗和PD-1单抗,两者统称为PD-1。

而以PD-1为代表的肿瘤疗法凭借其毒副作用小、一旦奏效获益多年等优点,一越成为肿瘤治疗的中流砥柱,未来趋势所向。目前,FDA一共批准了六款PD-1,包括了2款PD-1单抗和4款PD-L1单抗。

全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法(上)(图1)

市场表现来看,2014年上市的O、K因为获批时间优势,临床上都斩获了数十个适应症,市场放量迅速,齐领风骚,颇具超级重磅炸弹意味。

澳门皇冠娱乐起初BMS公司的O药作为PD-1的“first in class”依靠众多适应症的批准,在市场方面处处压制默沙东公司的K药。16年O药在一线NSCLC大规模临床III期试验后,K药后期凭借NSCLC、MSI-H实体瘤临床试验的成功,成功反超O药,成为了PD-1的王者。

从整体市场来看,肺癌市场无疑是其争夺的焦点。K药正是凭借一线NSCLC的全满冠,正式确立自己的霸主地位;罗氏的T药、阿斯利康的I药也因为SCLC、NSCLC的获批,市场迅速放量。而未来市场的战役也逐渐蔓延到肝癌、结直肠癌…不过可以肯定的是,PD-1已经成为了肿瘤市场最热门、畅销的靶向药物。

澳门皇冠娱乐癌是女性第一高发的肿瘤,市场容量巨大。患者体内的雌激素(ER)受体、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子(HER2)受体往往会过度表达,临床上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平将癌分成四类:

全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法(上)(图2)

澳门皇冠娱乐其中,HER2阳性表达的癌患者大概占据了20%,靶向药物治疗效果良好。HER2大致有三块:单抗、单抗偶联药物、小分子药物。

澳门皇冠娱乐罗氏无疑是癌当之无愧的巨头公司,HER2研发焦点主要集中在前两者。最早上市曲妥珠单抗常年占据药物TOP10榜单,为罗氏带来近千亿美元的收入。

为了应对曲妥珠单抗专利到期问题,推出的升级版Perjeta?帕妥珠单抗与曲妥珠单抗临床联合用药,大幅度提高了总体生存期;覆盖HER2+癌患者的临床全程治疗,用药周期显著延长。此外,罗氏先后推出了HER2抗体偶联药物、皮射剂,进一步巩固了自己的领先地位。

全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法(上)(图3)

小分子药物多为HER2、EGFR(HER1)HER4多靶点激酶,近两年也开始保持了不错的增幅。其中我国恒瑞公司推出的吡咯替尼凭借不错的临床疗效,被业界誉为“口服赫赛汀”未来可期,拿下30亿元的峰值。

女性第一高发的癌临床分类,多为Luminal A型, HR+/HER2-癌,占比60%,对激素药物有效。最初,抗雌激素(他莫昔芬)或芳香化酶(来曲唑)一直是此类癌一线用药的金标准,中位无进展生存期为14.5个月。

而在后续临床研究发现,这类癌与细胞周期关键调节因子-周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)有关。在ER+癌中,CDK4/6会过度表达,导致细胞增殖失控,进而演变成恶性肿瘤。

第一个CDK4/6哌柏西利联合来曲唑,能够显著延长患者的生存期,中位无进展生存期长达24.8月,有了近十个月的提升,因此哌柏西利也成为了近十年癌治疗的唯一的突破。

全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法(上)(图4)

四、BTK

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体(BCR)信号通路的关键调节因子,在不同类型恶性血液病中广泛表达,参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子特异性非常好,在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势,BTK也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。真是看重了依鲁替尼潜在的市场空间,艾伯维公司耗费重金收购了Pharmacyclics,拿下了美国的份额,而美国之外的则由强生公司负责。

在接下来短短四年时间里,依鲁替尼年额接连攀升,已经跻身一线超级重磅炸弹行列,2018年高达62.05亿美元,保持38.9%的高速增幅。EvaluatePharma公司更是预测,依鲁替尼将继续保持高速的增长,2024年额95.5亿美元,成为最畅销的靶向小分子。

全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法(上)(图5)

此外,强生的依鲁替尼更是在2018年国内医保目录谈判过程,降价80%成功入驻肿瘤医保目录中,加剧了国内BTK市场的竞争性。

五、VEGF/VEGFR

澳门皇冠娱乐血管生成是肿瘤发生、生长和转移的必经过程,也是其重要的生物学标志之一。VEGF是血管生成的主要调节分子,VEGF表达增加往往提示预后不佳。因此VEGF受体拮抗剂往往能够靶向多个肿瘤适应症,对于肝癌、胃癌、结直肠癌等疗效不佳的亚种优势尤为突出。

澳门皇冠娱乐抗血管生成(VEGF/VEGFR)包括生物单抗和小分子药物。目前,全球批准上市的抗VEGF/VEGFR的大分子药物共有五种,包括三种单克隆抗体:贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗,以及两种融合蛋白:阿柏西普、康柏西普(分别中国上市,美国正在III期试验)

澳门皇冠娱乐VEGF/VEGFR药物除了能够用于非小细胞肺癌、结直肠癌等多个肿瘤适应症,还能通过阻断VEGF与内皮细胞表面受体的结合,抑制新生血管的形成,用于糖尿病性黄斑水肿、黄斑变性、视网膜血管阻塞等糖尿病微血管并发症的治疗。

显著的临床疗效、肿瘤与糖尿病并发症等多个适应症的获批,VEGF/VEGFR药物市场容量巨大,诞生了包括贝伐珠单抗、阿柏西普等超级重磅炸弹,两者常年占据药物TOP10榜单。

全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法(上)(图6)

澳门皇冠娱乐由于血管生成在肿瘤发生发展中扮演着关键的作用,因此针对于VEGF(R)通路的小分子激酶受到了众多药企的青睐。由于肿瘤血管生成错综复杂,除却VEGF(R)通路外还包括了PDGFR等途径,单纯的VEGF(R)小分子疗效上并不占优势。因此小分子药物多以多靶点激酶为主,如瑞戈非尼、仑伐替尼、安罗替尼、呋喹替尼…

下期我们将着重盘点CAR-T疗法、EGFR、ALK、PARP与ADC抗体偶联药物。

参考文献:

1. Vassiliki A., etc. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. J. BMJ, -1778.

2. Escrivá-de-Romaní, S., etc. HER2-positive breast cancer: Current and new therapeutic strategies. J. Breast, 39: 80-88.

澳门皇冠娱乐3. Filipa Lynce,etc. CDK4/6 inhibitors in breast cancer therapy: Current practice and future opportunities. J. Pharmacology & Therapeutics,191, 65-73.

4. 药渡数据库

本文相关词条概念解析:

肿瘤

肿瘤(tumor)是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的新生物(neogrowth),因为这种新生物多呈占位性块状突起,也称赘生物(neoplasm)。一般认为,肿瘤细胞是单克隆性的,即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。肿瘤的肉眼观形态肉眼观肿瘤的形态多种多样,并可在一定程度上反映肿瘤的良恶性。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤细胞的异型性不明显,一般与其来源组织相似。恶性肿瘤常具有明显的异型性。近年来,恶性肿瘤治疗又出现了新方法,这就是空气负离子自然疗法。大量临床实验证实,空气负离子理疗癌症效果显著,是除放疗、化疗、手术治疗外地又一新方法。

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